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《Nature》巴塞爾大學:找到新的抑癌蛋白!肝癌病人平均多活兩年!

來源:春雨國際    發布時間: 2019-05-17

巴塞爾大學:找到新的抑癌蛋白!肝癌病人平均多活兩年!

日前,新一期著名學術期刊《自然》雜志發表了一篇來自瑞士巴塞爾大學的研究文章,他們發現一種此前從未被報道過的抑癌蛋白-LHPP,有望為肝癌的診斷和治療提供新的思路。

眾所周知,我國是肝病大國,即便經過了這么多年的肝病防治之后,肝癌在我國還是高居所有腫瘤的前列。


找到治療肝癌的有效方法一直都是科學界努力的方向。


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▲研究者們在著名期刊《自然》上面發表的文章(圖片來自Nature)


日前,新一期著名學術期刊《自然》雜志發表了一篇來自瑞士巴塞爾大學的研究文章,他們發現一種此前從未被報道過的抑癌蛋白-LHPP,有望為肝癌的診斷和治療提供新的思路。



我國的肝癌高發及致死率高



據去年發表于《JAMA腫瘤學》雜志的一項由全球疾病負擔研究肝癌協作組撰寫的研究顯示,從1990年至2015年這26年間,肝癌(新發)病例增加了75%,文中估算出,2015年全球有85.4萬例肝癌新病例和81萬例死亡病例,這主要是由人口老齡化和人口增長所致。


雖然在這26年間,中國的年齡標化肝癌發病率降低了20%以上,年齡標化肝癌死亡率更是降低了33%,這可能是由于黃曲霉素暴露減少,以及全國性的乙肝疫苗接種。然而我國仍然是肝癌發病率高的國家之一。


我國肝癌的發病趨勢無論在男性還是女性中均出現一定程度的下降趨勢,然而,其發病率也僅僅次于肺癌等常見惡性腫瘤。

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我國男性各種不同癌癥的死亡率趨勢(Cancer statistics in China, 2015)

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我國女性各種不同癌癥的死亡率趨勢(Cancer statistics in China, 2015)


而我國肝癌的死亡趨勢無論在男性還是女性中均出現一定程度的下降趨勢,然而,其死亡率在男性中僅次于肺癌,而在女性中,其死亡率也類似,與食道癌、結直腸癌及乳腺癌相差不大,均位于肺癌之后,位列第二致死率癌癥梯隊。



尋找肝癌抑制基因



在這篇文章中,研究者們是怎樣尋找到LHPP是一個肝癌抑制子(suppressor)呢?


首先,研究者們利用一種肝臟中特異性敲除了PTEN和TSC1這兩個腫瘤抑制基因的小鼠模型( liver-specific double-knockout,L-dKO),從而能夠誘導肝細胞癌的發生,這就模擬了身體中的肝癌的發生。

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將小鼠的PTEN和TSC1這兩個基因敲除之后,肝臟長滿了腫瘤;左邊小圖為正常小鼠肝臟,右邊為基因敲除之后的肝臟,黃色小點(箭頭)為腫瘤(圖片來自Nature)


那么,有了這個肝癌動物模型模型之后,是什么原因導致了肝癌呢?除去PTEN和TSC1這兩個基因敲除的原因之外,還有沒有其他的基因能夠影響或者抑制肝癌呢?


因此,此后,他們利用蛋白質組學來分析肝癌組織和正常組織中得到蛋白質到底有哪些差異。在分析了超過4000種蛋白之后,研究者們發現了433個蛋白上調,262個蛋白下調,而其中一種叫做LHPP的磷酸酶在腫瘤組織中表達量顯著低于正常組織。


于是,研究者們進一步聚焦到這個基因上面。


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將LHPP基因裝載到AAV病毒上(AAV-LHPP組),然后注射進入血液,20周之后,原本布滿腫瘤的肝臟,絕大部分腫瘤消失不見(箭頭為腫瘤)(圖片來自Nature)


研究者們繼續做小鼠實驗,將小鼠的LHPP基因裝載到腺相關病毒(AAV病毒)載體(用于表達LHPP基因)之后,包裝病毒用于注射治療上述的雙敲除小鼠模型的肝癌,結果竟然驚人地發現,這些基因敲除小鼠原本布滿腫瘤的肝臟竟然奇跡般地恢復了正常肝臟的模樣,絕大部分腫瘤消失了,這不得不說是一個重要的發現。


這些研究結果表明LHPP有著抑制肝臟癌癥形成的作用。



人類也一樣



當然,上面的發現畢竟是使用的小老鼠。


而在人類中的情況如何呢?


“和小鼠模型類似,我們在肝癌患者的腫瘤里看到了LHPP水平的驚人下降。” 這篇文章的作者Sravanth K. hindupur說到。


確實,研究者們在檢查了人類肝癌樣本之后發現,LHPP的表達在肝癌組織中非常少,而在正常組織中則表達含量較多。

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LHPP表達量與肝癌患者生存率分析,LHPP表達量越高,生存率越高(圖片來自Nature)


并且,研究者們調查了患者的生存率與LHPP的關系,驚奇地發現人的LHPP表達量越高,肝癌患者的生存率越高,反之,LHPP的表達水平越低,患者的生存率越低。中位總生存率在LHPP高表達組為61個月,而低表達組則為38個月,換句話說,LHPP高表達的患者平均能夠比低表達的多活將近兩年!


這不得不說LHPP是一個相當強大的抗癌基因。然而,究竟是什么原因導致LHPP表達降低之后就控制不住腫瘤的生長了呢?原來,LHPP是一個磷酸酶,它表達水平出現了下降,細胞中的蛋白質組氨酸磷酸化水平就會增加,這會讓一些蛋白的活性上升,從而讓腫瘤細胞的增殖不受控制。


像這樣一種引起細胞整體磷酸水平變化的酶-LHPP,往往是不會在某一種細胞中或者組織中特立獨行,可能在其他組織也會起著重要作用。因此,研究者們估計LHPP在其他組織中也會存在類似的抗癌作用。


確實,研究者們進一步利用專門的癌癥資料數據庫TCGA分析之后發現,LHPP在多種腫瘤組織比如食道癌,頭頸癌,胃癌,膀胱癌,乳腺癌,皮膚癌,肝癌,肺癌以及胰腺癌中均有突變。因此,研究者們接下來將進一步探索LHPP在其他腫瘤中的抗癌作用。


春雨國際,肝癌

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